Библиотека

Исследование потребления лекарственных средств (фармакоэпидемиология): Часть 1

2009, 10.09, 13:33 14516

ИССЛЕДОВАНИЕ ПОТРЕБЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ: ПЕРВЫЕ ШАГИ

Импульсом к развитию исследования потребления лекарственных средств стала инициатива, предпринятая в середине 60-х годов прошлого столетия в Северной Европе и Великобритании (1. Wade О. Drug utilization studies — the first attempts. Plenary lecture. In: Sjöqvist F, Agenäs I. eds. Drug utilization studies: implications for medical care. Acta Medica Scandinavica, 1984, Suppl. 683: 7–9. 2. Dukes MNG. Development from Crooks to the nineties. In: Auditing Drug Therapy. Approaches towards rationality at reasonable costs. Stockholm. Swedish Pharmaceutical Press, 1992). Основополагающая работа Arthur Engel (Швеция) и Pieter Siderius (Нидерланды) (Engel A, Siderius P. The consumption of drugs. Report on a study 1966–1967. Copenhagen, WHO Regional Office for Europe, 1968 (EURO 3101)) привлекла внимание многих исследователей к важности сравнения использования лекарственных средств в разных странах и регионах. Отмеченные специалистами существенные различия в объемах продаж антибактериальных средств в шести странах Европы в 1966–67 гг. побудили ВОЗ в 1969 г. организовать в Осло свое первое заседание по «Потреблению лекарственных средств» (Consumption of drugs. Report on a symposium in Oslo 1969. Copenhagen, WHO Regional Office for Europe, 1970 (EURO 3102)). В результате была создана Европейская группа ВОЗ по исследованию потребления лекарственных средств (European Drug Utilization Research Group — DURG).

Первопроходцы этих исследований понимали, что для правильной интерпретации данных о потреблении лекарственных средств необходимо проводить исследования на уровне пациентов. В этой связи возникла очевидная необходимость получения ответов на следующие вопросы:

· зачем назначают лекарственные средства;

· кто их назначает;

· кому их назначают;

· правильно ли пациенты принимают назначенные препараты;

· каковы польза и риск при применении лекарственных средств.

Основная цель исследования потребления лекарственных средств — определить, является ли лекарственная терапия рациональной. Для решения этой задачи необходимы соответствующие методы оценки рациональности медикаментозного лечения.

Потребление инсулина и пероральных антидиабетических средств в семи странах Европы в 1971-1980 гг.

Первые работы не позволяли полностью сопоставить данные из разных стран о потреблении лекарственных средств, поскольку как источники информации, так и ее форма существенно разнились. Чтобы решить эту проблему, ученые из Северной Ирландии (Великобритания), Норвегии и Швеции разработали новую единицу измерения, изначально получившую название agreed daily dose (Bergman U et al. The measurement of drug consumption. Drugs for diabetes in Northern Ireland, Norway, and Sweden. European Journal of Clinical Pharmacology, 1975, 8: 83–89) — «согласованная суточная доза», впоследствии переименованную в defined daily dose (DDD) — «установленная суточная доза» (Bergman U et al., eds. Studies in drug utilization. Methods and applications. Copenhagen, WHO Regional Office for Europe, 1979 (WHO Regional Publications, European Series Nо 8). Эта единица получила следующее определение: средняя поддерживающая доза лекарственного средства, применяемого по его основному показанию у взрослых. Результаты первого исследования, в котором в качестве примера были использованы антидиабетические лекарственные средства, продемонстрировали: сумма потребленных DDD препаратов инсулина и пероральных антидиабетических средств (около 20 DDD на 1000 жителей в сутки) приблизительно соответствовала уровню заболеваемости сахарным диабетом после коррекции с учетом числа пациентов, которые получали только диетотерапию. Среди первых стран, принявших DDD-методологию, была Чехословакия (Stika L. et al. Organization of data collection in Czechoslovakia. In: Bergman U et al., eds. Studies in drug utilization. Methods and applications. WHO Regional Office for Europe, Copenhagen, 1979 (WHO Regional Publications, European Series No. 8) pp.125–136), а первый полный национальный перечень DDD был издан в Норвегии в 1975 г. (Baksaas Aasen I et al. Drug dose statistics, list of defined daily doses for drugs registered in Norway. Oslo, Norsk Medicinal Depot, 1975). Следующим серьезным методологическим достижением стало принятие унифицированной анатомо-терапевтической и химической классификации лекарственных средств — классификационной системы АТС (Anatomical Therapeutic Chemical classification system; см. раздел 5.2). Использование стандартизированной методологии позволило осуществлять значимое сравнение использования лекарственных средств в различных странах (рис. 1).

В течение следующих 30 лет исследования потребления лекарственных средств быстро развивались и вскоре стали серьезным предметом для обсуждений на международных фармакологических, фармацевтических, эпидемиологических конгрессах. Особенно динамичное развитие исследований наблюдалось в Австралии (Hall RC. Drug use in Australia. In: Sjöqvist F, Agenäs I, eds. Drug utilization studies: Implications for medical care. Acta Medica Scandinavica, 1983, Suppl. XXX: 79–80) и Латинской Америке (Drug Utilization Research Group, Latin America. Multicenter study on self-medication and self-prescription in six Latin American countries. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1997, 61: 488–493). Количество посвященных этой теме англоязычных статей, приводимых в Cumulative index medicus, возросло с 20 в 1973 г. (когда впервые появился термин «потребление лекарственных средств») до 87 в 1980, 167 в 1990 и 486 в 2000 гг.

История научила нас тому, что при проведении исследований в области потребления лекарственных средств залогом успеха является междисциплинарное сотрудничество клиницистов, клинических фармакологов, фармацевтов и эпидемиологов. Без поддержки назначающих лекарственные средства врачей усилия исследователей не смогут достичь своей цели, то есть обеспечить рациональное использование лекарственных средств.

ГЛАВА 1. ЧТО ТАКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И ДЛЯ ЧЕГО ОНО НЕОБХОДИМО?

1.1. Определение и предметная область

Исследование потребления лекарственных средств в 1977 г. было определено ВОЗ как «маркетинг, дистрибьюция, назначение и использование лекарственных средств в обществе — с особым вниманием к вытекающим медицинским, социальным и экономическим результатам». С тех пор в обиход вошло немало других терминов, в связи с чем важно правильно понимать взаимосвязи различных предметных областей.

· Эпидемиология получила определение как «изучение распространенности и причинных факторов связанных со здоровьем состояний и событий в популяции, использование полученных результатов изучения для борьбы с заболеваниями».

· Фармакоэпидемиология использует эпидемиологические методы для изучения клинического применения лекарственных средств среди населения. Современное определение фармакоэпидемиологии звучит как «изучение использования и эффектов/побочных эффектов лекарственных средств у большого числа людей в целях обеспечения рационального и экономически эффективного использования лекарственных средств среди населения, направленного на улучшение состояние здоровья людей».

· Фармаконадзор подразумевает мониторинг безопасности лекарственных средств, например, с помощью системы спонтанных сообщений о побочных эффектах, исследований «случай — контроль» и когортных исследований.

Фармакоэпидемиология может быть ориентирована на препарат (то есть нацелена на безопасность и эффективность отдельного лекарственного средства или их группы) либо на потребление, то есть нацеленной на улучшение качества фармакотерапии путем проведения образовательных (обучающих) мероприятий. Исследования потребления лекарственных средств также можно подразделить на описательные и аналитические. Первые необходимы для описания структуры потребления лекарственных средств и определения проблем, требующих более пристального изучения. Аналитические исследования ставят своей целью связать данные о потреблении лекарственных средств с показателями заболеваемости, результатами лечения и качеством медицинской помощи с тем, чтобы определить, является ли лекарственная терапия рациональной. Углубленная, ориентированная на потребление, фармакоэпидемиология может быть сосредоточена на препарате (например, зависимости эффекта от дозы и концентрации), на враче, который назначает лекарственные средства (например, качественные показатели назначений), или на пациенте (например, выбор препарата и дозы с учетом функции почек, фено-/генотипических особенностей метаболизма лекарственного средства, возраста пациента и т.д.).

Таким образом, исследование потребления лекарственных средств является неотъемлемой составляющей фармакоэпидемиологии, поскольку оно характеризует степень и характер воздействия лекарственных средств на население и влияющие на это факторы. Со временем грань между двумя этими понятиями стала менее заметной и их иногда применят в качестве взаимозаменяемых терминов. Однако если в процессе исследования потребления лекарственных средств часто используют различные источники информации о медикаментах (например, сводные данные реестров оптовых закупок и назначений), то термин «эпидемиология» подразумевает определенные популяции, в которых применение лекарственных средств можно выразить в терминах частоты и распространенности (см. раздел 1.2.1).

Синтез исследования потребления лекарственных средств и фармакоэпидемиологии позволяет проникнуть в суть следующих аспектов использования и назначения лекарственных средств:

· Структура использования: охватывает объем и характеристики применения лекарственных средств, тенденции их использования и изменений стоимости на протяжении времени.

· Качество использования: определяется посредством проведения проверок (аудита) сравнения реального использования с положениями национальных руководств по назначению лекарственных средств или местных лекарственных формуляров. (Понятие аудита использования лекарственных средств было введено в 1979 г. Crooks как изучение способа использования лекарственных средств в клинической практике, осуществляемого с периодичностью, достаточной для обеспечения выполнения общепринятых стандартов назначения). К показателям качества использования лекарственных средств могут быть отнесены выбор препарата (согласно рекомендованному ассортименту); стоимость препарата (в соответствии с бюджетными рекомендациями); дозирование препарата (с учетом индивидуальных и возрастных особенностей); знание лекарственных взаимодействий и побочных реакций; для пациентов, осведомленных и неосведомленных о стоимости и пользе лечения.

· Определяющие факторы использования: особенности потребителя (например, социально-демографические параметры, отношение к лекарственным средствам), характеристики врача, назначающего лечение (например, специальность, квалификация, факторы, влияющие на принятие решения о тактике лечения), и характеристики лекарственного средства (например, терапевтические свойства и ценовая доступность).

· Результаты использования: терапевтические (польза и побочные эффекты) и экономические результаты.

Изначально фармакоэпидемиология была сосредоточена на изучении безопасности отдельных лекарственных препаратов (фармаконадзор), но сегодня она исследует также их терапевтические эффекты. Такая трансформация была обусловлена растущей обеспокоенностью тем, что терапевтические результаты использования лекарственных средств в жестких рамках рандомизированных клинических испытаний далеко не всегда тождественны таковым при использовании лекарственных средств в условиях каждодневной практики. В клиническом испытании, проведение которого необходимо для получения торговой лицензии на новый препарат, принимает участие ограниченное число тщательно отобранных пациентов, которых лечат и наблюдают в течение относительно короткого периода и в строго контролируемых условиях. Таким образом, подобные испытания не могут в полной мере отражать влияние использования препарата на результаты лечения, получаемые в рутинной практике и в повседневных условиях. Фармакоэпидемиологические исследования часто существенно пополняют наши знания в отношении эффективности и безопасности, поскольку, в отличие от клинических испытаний, они оценивают действие лекарственных средств в больших гетерогенных группах пациентов в течение длительного периода.

Исследование потребления лекарственных средств, кроме всего прочего, дает понимание эффективности их использования, то есть позволяет определить, оправдывает ли лечение конкретным препаратом затраченные финансовые средства. Результаты этих исследований можно использовать для определения приоритетов при рациональном составлении бюджетов здравоохранения.

1.2. Для чего необходимо исследование потребления лекарственных средств

Главная задача исследования потребления лекарственных средств — способствовать их рациональному использованию среди населения. Для отдельных пациентов рациональное использование лекарственных средств подразумевает назначение препарата, свойства которого надлежащим образом задокументированы, в оптимальной дозе, с предоставлением точной информации, по приемлемой цене. Не зная о том, как назначаются и используются лекарственные средства, сложно приступить к обсуждению рационального использования или поиску путей улучшения практики назначения лекарственных средств. Информация о практике назначения врачами лекарственных средств является стержнем любой системы аудита.

Исследование потребления лекарственных средств, само по себе не всегда дает все необходимые ответы, но значимо содействует их рациональному использованию.

1.2.1. Описание структуры использования лекарственных средств

Исследование потребления лекарственных средств может расширить наше понимание того, как они используются.

· Его можно осуществлять для определения количества пациентов, получавших конкретные препараты в течение конкретного периода. Такие подсчеты можно проводить как в отношении всех потребителей медикаментов, вне зависимости от того, когда начато применение препарата (распространенность использования), так и сосредоточась на пациенте, который применял его в течение определенного периода (частота использования).

· Оно может давать представление об объемах использования за определенный отрезок времени и/или на определенной территории (например, в стране или регионе, в общине или лечебном учреждении). Такие описания наиболее информативны, когда они составляют часть системы непрерывной оценки, то есть когда схема применения рассматривается во времени и можно проследить тенденции в использовании лекарственного средства.

· Исследователи могут подсчитать (например, на основании эпидемиологических данных), в какой степени лекарственные средства используются правильно, избыточно или недостаточно.

· Можно установить структуру и характер применения лекарственных средств, а также объемы использования альтернативных препаратов для лечения при определенных патологических состояниях.

· В ходе исследования можно сравнить рассматриваемую структуру применения лекарственных средств при определенных заболеваниях с действующими рекомендациями или руководствами.

· При исследовании потребления лекарственных средств можно использовать качественные показатели. Примерами могут служить так называемый DU90% (drug utilization 90% — 90% потребления лекарственного средства), дальнейшее развитие списка «топ-десять».

Сегмент DU90% отражает число препаратов, которые составляют 90% назначений лекарственных средств и уровень соблюдения врачами местных или национальных руководств по назначению препаратов этого сегмента. В целях получения приблизительной оценки качества назначения лекарственных средств данный общий показатель можно применять на различных уровнях (например, отдельного специалиста, выписывающего рецепты, группы таких специалистов, лечебного учреждения, региона или страны).

· Данные о потреблении лекарственных средств можно предоставить тем врачам, которые их назначают. Это особенно полезно в тех случаях, когда есть возможность сравнить назначения, сделанные конкретным врачом, с определенным «золотым стандартом» или лучшей практикой либо со средними показателями назначения лекарственных средств в соответствующей стране, регионе или географической области.

· Число сообщений о случаях, связанных с использованием лекарственных средств или побочных эффектах, можно соотнести с количеством пациентов, получавших препарат, чтобы определить истинные масштабы проблемы. Если удается определить, что та или иная побочная реакция чаще встречается в определенной возрастной группе, при лечении определенного заболевания либо при определенном режиме дозирования, — уточнения показаний к медицинскому применению, противопоказаний и надлежащей схемы дозирования может оказаться достаточно, чтобы обеспечить более безопасное использование препарата и избежать запрета его реализации на рынке.

1.2.2. Ранние признаки нерационального использования лекарственных средств

На основании результатов исследования потребления лекарственных средств могут выдвигаться гипотезы, определяющие программы будущих изысканий (см. далее) и препятствующие длительному нерациональному использованию лекарственных средств.

· Можно соспоставлять структуру потребления лекарственных средств и их стоимость в разных регионах или в разные периоды. Гипотезы могут выдвигаться в целях создания основы для исследования причин и влияния на здоровье выявленных различий. Географические различия и изменения в использовании лекарственных средств во времени могут иметь медицинские, социальные и экономические последствия как для отдельного пациента, так и для общества в целом, поэтому их следует выявлять, интерпретировать и, при необходимости, корригировать.

· Изучаемую структуру использования лекарственных средств можно сравнить с действующими рекомендациями и руководствами по лечению определенных заболеваний. При этом могут выдвигаться гипотезы, позволяющие определить, свидетельствуют ли обнаруженные различия о недостатках в практике назначения лекарственных средств, требуется ли проведение обучающих мероприятий, следует ли пересматривать действующие руководства в свете последних практических результатов. Эти гипотезы необходимо применять в случаях как недостаточного, так и избыточного использования лекарственных средств.

1.2.3. Меры по улучшению использования лекарственных средств: наблюдение

Исследования потребления лекарственных средств с помощью нижеописанных способов позволяют нам оценить, принесли ли меры, направленные на улучшение использования лекарственных средств, желаемые результаты.

· Необходимо проводить мониторинг и оценку результатов мер, предпринимаемых для совершенствования схем использования лекарственных средств (например, подготовка региональных или местных формуляров, информационные кампании, регуляторная политика). Исследователям следует учитывать, что врачи могут перейти от назначения одних препаратов к другим, применение которых в равной степени нежелательно. Такие потенциальные альтернативные лекарственные средства следует включать в область исследования, чтобы с их помощью оценить целостное влияние предпринимаемых мер.

· Результативность изменений в регулировании либо в системах страхования или возмещения стоимости лекарственных средств следует оценивать, используя широкомасштабное исследование. Это необходимо потому, что если в качестве альтернативных препаратов будут использоваться более дорогостоящие, суммарные затраты могут остаться теми же или даже увеличиться.

· Следует оценивать степень влияния промоционной деятельности фармацевтической промышленности и образовательной деятельности общества на структуру использования лекарственных средств.

1.2.4. Контроль качества использования лекарственных средствИспользование лекарственных средств следует контролировать в соответствии с циклом контроля качества, который дает систематическую основу для непрерывного улучшения качества (элементы этого цикла представлены на рис. 2).

Схема цикла контроля качества

По завершении шага 4 цикл повторяют вновь начиная с выполнения нового анализа, постановки новых задач и т.д.

Цикл контроля качества может применяться на разных уровнях — от местных или региональных дискуссионных групп, состоящих из врачей, клинических фармакологов или фармацевтов, до национальных и международных инициатив. Вместе с циклом контроля качества можно использовать важный метод — эталонное тестирование. При сравнении данных о потреблении лекарственных средств, полученных из разных территориальных источников, нередко представляется возможность выявить существенные различия, требующие дальнейшей оценки, — эта дополнительная оценка может позволить определить лучшую практику назначения лекарственных средств и меры для ее обеспечения. Такие сравнения будут точными и объективными при условии сбора и обобщения данных стандартизованным и унифицированным методом (см. главу 5).

1.3. Исследования потребления лекарственных средств и решения в области лекарственной политики

Многие вопросы, которые поднимает исследование потребления лекарственных средств, и получаемые на них ответы важны для начала проведения и совершенствования рациональной лекарственной политики как на национальном, так и на местном уровнях. Ниже приведены два примера удачного использования результатов таких исследований.

Использование лекарственных средств в Эстонии

Важной причиной для проведения исследований потребления лекарственных средств в Эстонии после обретения ею независимости была необходимость принятия решений в отношении лекарственной политики. Тогда в стране отсутствовала информация о том, какие лекарственные средства и в каких количествах используются или реализуются, соответственно не было оснований для регулирования фармацевтического рынка. Кроме того, из-за отсутствия какой-либо системы обратной связи невозможно было прогнозировать эффект будущих вмешательств. Поэтому в Эстонии была разработана национальная классификационная система лекарственных средств, а в течение 1992–1994 гг. внедрена, испытана и валидирована система отчетности оптовых фармацевтических компаний, базирующаяся на этой классификации. С тех пор годовые отчеты о потреблении лекарственных средств использовались в Эстонии в качестве исходной информации для принятия ответственных решений в сфере регуляторной политики и возмещения стоимости лекарственных средств (ниже приведены два примера).

Если среди врачей отмечается высокий уровень неправильных назначений, уполномоченные органы по регулированию и контролю лекарственных средств могут потребовать проведения образовательных мероприятий или установить ограничения в отношении отдельных препаратов или практикующих врачей. В Эстонии было решено прекратить ввоз на территорию страны и использование некоторых опасных продуктов, в частности фенацетина, сульфамидов и пиразолонов ранних поколений, — предварительно разъяснив и обосновав причины такого решения в национальном Лекарственном информационном бюллетене, бесплатно распространяемом регуляторным органом среди всех врачей в Эстонии.

При планировании политики возмещения стоимости лекарственных средств осуществлялся тщательный мониторинг общего объема используемых лекарственных средств, выраженный в DDD. На протяжении 90-х годов прошлого столетия показатель объемов использования рецептурных препаратов в DDD на душу населения составлял менее одной трети такового в странах Северной Европы. Очевидно, подобная ситуация сложилась в результате недостаточного лечения ряда хронических заболеваний (например, артериальной гипертензии и шизофрении), в связи с чем было решено увеличить доступность и объемы использования средств для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы и нейролептических препаратов. Таким образом, в Эстонии изучение использования лекарственных средств на национальном уровне было задействовано как для мониторинга влияния деятельности по регулированию лекарственных средств, так и для отслеживания повышения расходов на них.

Поскольку данные об использовании лекарственных средств являются лишь частью исходных материалов, необходимых для обсуждения и принятия решений в отношении стратегий лечения — как на местном, так и на национальном уровне, — достаточно сложно оценить конкретное влияние исследования потребления лекарственных средств на разработку лекарственной политики. Однако разумно предположить, что проведение подобных исследований способствовало более рациональному использованию лекарственных средств в Эстонии.

Использование лекарственных средств в Латинской Америке

Вторым примером является успешная работа латиноамериканской DURG совместно с Центром сотрудничества ВОЗ по фармакоэпидемиологии (Барселона, Испания).

В сентябре 1991 г. специалисты в области здравоохранения из Испании и восьми стран Латинской Америки встретились в Барселоне для участия в «Первом заседании групп стран Латинской Америки по лекарственной эпидемиологии» (First Meeting of Latin American Groups for Drug Epidemiology). Стало очевидным, что большинство стран-участниц располагает скудными и фрагментарными данными о потреблении лекарственных средств. Представители уполномоченных регуляторных органов некоторых из них (не имевших доступа ни к количественным, ни к качественным данным о потреблении лекарственных средств в своих странах) согласились с тем, что информация о структуре потребления будет полезной при разработке лекарственной политики и образовательных программ в данной сфере.

На заседании было решено организовать латиноамериканскую сеть (позже названную DURG-LA), нацеленную на решение следующих задач:

· содействовать исследованию потребления лекарственных средств в Латинской Америке;

· осуществлять обмен опытом и информацией между группами участников;

· использовать полученные сведения для предоставления технических рекомендаций уполномоченным органам по регулированию и контролю лекарственных средств и помощи в изучении фармакологии;

· заниматься подготовкой и распространением информации, направленной на улучшение использования лекарственных средств;

· принимать участие в обучении медицинских работников фармакоэпидемиологии и фармакотерапии.

В течение следующих 10 лет состоялось 7 заседаний DURG-LA, направленных на содействие исследованию потребления лекарственных средств. Некоторые из членов организации приняли активное участие в первом многоцентровом исследовании по изучению использования и назначения безрецептурных препаратов в шести странах Латинской Америки, которое осуществлялось на выборочной группе аптек, расположенных в районах с разным социальным уровнем населения и охваченных обслуживанием 11 медицинских центров (информация о DURG-LA предоставлена доктором Albert Figueras и профессором Joan-Ramon Laporte, Барселона, Испания).

1.4. Рекомендованная литература

Bergman U et al. Drug utilization 90% — a simple method for assessing the quality of drug prescribing. European Journal of Clinical Pharmacology, 1998, 54: 113–118.

Crooks J. Methods of audit in drug use. Опубликовано в: Duchene-Marulla ZP, ed. Advances in pharmacology and therapeutics. Proceedings of 7th International Congress of Pharmacology, Paris, 1978. Oxford, Pergamon Press, 1979: 189–195.

Diogène E et al. The Cuban experience in focusing pharmaceuticals policy to health population needs: initial results of the National Pharmacoepidemiology Network (1996–2001). European Journal of Clinical Pharmacology, 2002, in press.

Drug Utilization Research Group, Latin America. Multicenter study on self-medication and self-prescription in six Latin American countries. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1997, 61: 488–493.

Dukes MNG, ed. Drug Utilization Studies: Methods and Uses. Copenhagen, WHO Regional Office for Europe. 1993 (WHO Regional Publications European Series No. 45).

Einarson TR, Bergman U, Wiholm BE. Principles and practice of pharmacoepidemiology. Опубликовано в: Avery’s Drug Treatment, 4th ed. Adis International: 371–392.

Figueras A et al. Health need, drug registration and control in less developed countries — the Peruvian case. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2001, 10: 1–2.

Laporte JR, Porta M, Capella D. Drug utilization studies: a tool for determining the effectiveness of drug use. British Journal of Clinical Pharmacology, 1983, 16: 301–304.

McGavock H. Handbook of drug use research methodology 1 st ed. Newcastle upon Tyne, United Kingdom Drug Utilization Research Group, 2000.

Strom BL. Pharmacoepidemiology, 3rd ed. New York, J Wiley, 2000

Источник: http://www.apteka.ua/online/20503/

Яндекс.Метрика